有预测称，要是没有新的药物开发出来，到 2050 年耐药菌将杀死上千万人，但过去几十年间，新药物的发现和批准都已放缓。长期以来人们的发现没有脱离现有分子的限制，这时候需要新作用机理的化学分子。
麻省理工学院科学家利用一种新的机器学习方法，从 1.07 亿个分子中筛选出了一种广谱抗生素，可抗结核菌在内的超级细菌。
此前 AI 曾经用来辅助发现抗生素，而这次则是 AI 在没有任何人为条件的前提下，从头发现的新分子。2 月 20 日，这项由麻省理工学院的合成生物学家吉姆 · 柯林斯（James Collins）领衔的研究，发表在《细胞》杂志（cell）上。
《自然》杂志也对此项成果进行了报道，匹兹堡大学的计算生物学家雅各布 · 杜兰特（Jacob Durrant）评价说，这是一项出色的工作。研究人员不仅鉴定了候选基因，还在动物实验中验证了潜在的分子。该方法还可以用于癌症药物和神经退行性疾病药物的发现。
图 | Halicin（上）阻止了大肠杆菌耐药性的发展，而环丙沙星（下）则无能为力。（来源：麻省理工学院）
从头挖掘
受大脑结构启发，柯林斯团队开发了一种新的神经网络，可以分析每个原子来学习分子特性。
研究人员用差不多 2500 个抗菌分子来训练神经网络，以发现新的抑菌分子。这 2500 个分子包括 1700 种美国食品药品监督管理局 ( FDA ) 已经批准的药物，以及来自植物、动物和微生物的 800 种天然分子。
该研究另外一位通讯作者、麻省理工学院计算机学家里贾纳 · 巴齐莱（Regina Barzilay）说，该研究无需分析药物的工作原理，也不用对化学基团进行标记，就可以预测分子功能。这是一种人类专家未曾掌握的新研究模式。
研究人员使用这个模型建立了一个药物再利用中心的数据库，其中包括了 6000 种用于人类疾病研究的分子。这个模型可以展示哪个分子可以抗菌（大肠杆菌），并能与常规抗生素区分出来。
最终，研究人员从 100 个候选分子中找到了 halicin，这本是一种用于糖尿病治疗的分子，其名字源自电影《2001：太空漫游》中的计算机系统 HAL。
在小鼠实验中，halicin 对多种病原体有抗性，包括肠道菌艰难梭菌和医院感染常见菌鲍曼不动杆菌。
抗菌原理：破坏电化学梯度
图 | 大肠杆菌的电镜图。（来源：《自然》杂志）
抗生素的作用机制主要是阻断细胞壁的生物合成、DNA 修复以及蛋白质合成。而 halicin 另辟蹊径，它破坏了质子在细胞膜上的流动，可扰乱细菌细胞膜上的电化学梯度。这个电化学梯度对于细胞产生 ATP 是必需的，后者是一种细胞能量分子。所以，如果梯度被破坏，细胞将死亡。
初步动物实验显示，其毒性较低，对抗耐药菌能力鲁棒性好。
halicin 经历了 30 天耐药测试后仍然保持抗耐药菌能力，而常规抗生素如环丙沙星一般会在数天内出现耐药性，并且在 30 天后，细菌对环丙沙星的耐药性比试验初始大了 200 倍。
柯林斯强调说，与此前 AI 发现药物不同，他们不是在搜索特定的分子结构和类别，而是训练神经网络来发现分子活性。目前他们的工作只是概念验证，他们希望能与其他机构或公司合作对 halicin 进行临床验证。
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